Terapie di precisione: l’ultima frontiera sono gli Esosomi

Trovare un vettore adatto alla consegna di farmaci e molecole terapeutiche è diventato prioritario nello sviluppo di terapie innovative per malattie ancora incurabili, come ad esempio i tumori e il morbo di Alzheimer.

Il dott. Dario Sannino, Head of Quality Management di una multinazionale farmaceutica Svizzera, ci illustra l'ultima frontiera in tal senso chiamata "Esosomi" per cui l'azienda per la quale lavora è precursore.

Gli esosomi sono vescicole extracellulari secrete da varie cellule e composte principalmente da un doppio strato di lipidi.

Negli ultimi anni, un numero crescente di ricercatori si è concentrato sull'uso degli esosomi per il rilascio di farmaci, un sistema di trasporto terapeutico di grande interesse per diversi motivi. Inoltre, le caratteristiche proprie delle staminali mesenchimali sono favorevoli al loro utilizzo in questo settore, anche se restano diverse problematiche da affrontare.

Lo scorso ottobre è stata pubblicata una review su Stem Cell Research & Therapy, che riassume lo stato dell'arte in questo affascinante ambito.

In diversi studi sono stati studiati gli esosomi secreti dalle cellule staminali mesenchimali (MSC), principalmente grazie alle proprietà di queste ultime, tra cui la bassa immunogenicità e una buona capacità di differenziazione. Le MSC sono staminali presenti in molteplici tessuti umani: si possono trovare nel midollo spinale, nel sangue del cordone ombelicale, nel tessuto adiposo, nella placenta e in altri tessuti ancora.

Come secrezione delle MSC, gli esosomi ereditano i loro vantaggi e superano alcuni problemi legati all'utilizzo terapeutico di intere cellule. Hanno caratteristiche uniche: piccole dimensioni, bassa immunogenicità, lunga emivita in circolo, buona penetrazione e buona biocompatibilità. Tutte molto utili quando si tratta di trasportare farmaci in vivo. Si tratta di strutture a forma di coppa o rotonde con un diametro di 30-100 nanometri, i ricercatori usano gli esosomi come vettore per consegnare RNA, proteine e farmaci molecolari a parti specifiche del corpo per ottenere così una terapia mirata.

Nella review sono stati illustrati, dal punto di vista tecnico, i metodi di produzione degli esosomi e la modifica delle loro strutture per la consegna mirata dei farmaci. È, infatti, necessario un metodo di purificazione sicuro ed efficiente del vettore, ma anche il miglioramento della conservazione, del trasporto e del "targeting" per aumentare l'effetto terapeutico dei farmaci sul bersaglio. Dato che le MSC non possono proliferare all'infinito, la produzione è naturalmente contenuta, limite superato grazie all'introduzione di un gene in grado immortalizzare le cellule.

Grazie a questi esosomi è possibile consegnare diverse tipologie di molecole in vivo. Un esempio sono i microRNA, che possono legarsi alle proteine per cambiare la loro funzione e agire​ sul processo di trascrizione genica. Un'area di applicazione è quella della ricerca sul cancro: molti studi hanno dimostrato che la crescita del tumore e la proliferazione di metastasi sono spesso legate a livelli anomali di RNA specifici.

La stretta relazione tra RNA e attività cellulare può inibire direttamente la crescita delle cellule tumorali e i microRNA possono migliorare la sensibilità delle cellule tumorali alla radioterapia e alla chemioterapia per ottimizzare l'effetto del trattamento.

Gli esosomi derivati dalle cellule staminali mesenchimali sono già stati utilizzati in ricerche sperimentali per regolare i livelli di RNA in alcuni tipi di tumore, tra cui il cancro al seno e il carcinoma epatocellulare. Di interesse sono anche le malattie del sistema nervoso centrale, difficili da trattare a causa dell'anatomia di questa parte del corpo che limita naturalmente le opzioni di trattamento chirurgico.

Gli esosomi permettono di superare la barriera ematoencefalica e portano in sede la molecola di interesse. Altri settori di interesse sono le malattie cardiovascolari, il diabete e le patologie correlate all'età.

La consegna mirata può migliorare l'efficacia del farmaco sul tessuto bersaglio e ridurre gli effetti collaterali della terapia. Inoltre, I ricercatori stanno facendo ricerche per il trasporto di fattori di crescita, fattori di necrosi tumorale, enzimi e altre proteine.

Sia i vantaggi che le sfide in questo settore sono ormai stati identificati. Tra i vantaggi ci sono la bassa immunogenicità, la possibilità di caricare nell'esosoma diversi tipi di molecole e di regolare una specifica via metabolica.

Le sfide però restano: è necessario ottimizzare la produzione e la purificazione degli esosomi, e la maggior parte dei metodi messi a punto manca di standardizzazione e di controllo della qualità. Inoltre, vanno approfonditi temi quali il targeting, la biodistribuzione e l'emivita nel corpo umano.

È vero che la somministrazione tramite esosomi può migliorare l'efficacia dei farmaci e ridurre gli effetti collaterali, ma gli esosomi devono essere ulteriormente studiati e sviluppati – dato che per ora si tratta solo di ricerca preclinica e con applicazioni limitate – prima di essere considerati uno strumento valido e con applicazione in clinica.